Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies, Special Report
Patrick Kwan, Alexis Arzimanoglou, Anne T. Berg, Martin J. Brodie, W. Allen Hauser, Gary Mathern, Solomon L. Moshé, Emilio Perucca, Samuel Wiebe, Jacqueline French
Epilepsia 2009, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x
Data utworzenia: 31.05.2010
Ostatnia modyfikacja: 31.05.2010
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Neurologia 2010/02 Dodaj do koszyka

Patrick Kwan1*, Alexis Arzimanoglou2, Anne T. Berg3, Martin J. Brodie4, W. Allen Hauser5, Gary Mathern6**, Solomon L. Moshé7, Emilio Perucca8, Samuel Wiebe9, Jacqueline French10**
1 Division of Neurology, Department of Medicine and Therapeutics, The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, Chiny;
2 Institute for Children and Adolescents with Epilepsy-IDEE, University Hospital of Lyon (HCL) and Inserm U821, Lyon, Francja;
3 Department of Biology, Northern Illinois University, DeKalb, Illinois, Stany Zjednoczone;
4 Epilepsy Unit, Western Infirmary, Glasgow, Wielka Brytania;
5 GH Sergievsky Center, Columbia University, New York, Nowy Jork, Stany Zjednoczone;
6 Department of Neurosurgery, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Kalifornia, Stany Zjednoczone;
7 The Saul R. Korey Department of Neurology, Dominick P. Purpura Department of Neuroscience and Department of Pediatrics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, Nowy Jork, Stany Zjednoczone;
8 Clinical Trial Center, Institute of Neurology IRCCS C. Mondino Foundation, and Department of Internal Medicine and Therapeutics, University of Pavia, Pavia, Włochy;
9 Department of Clinical Neurosciences, University of Calgary, and Hotchkiss Brain Institute, Calgary, Alberta, Kanada;
10 NYU Comprehensive Epilepsy Center, New York, Nowy Jork, Stany Zjednoczone;
* przewodniczący grupy zadaniowej;
** współprzewodniczący Commission on Therapeutic Strategies.

Tłumaczył dr med. Marek Bodzioch
Skróty: ILAE - International League Against Epilepsy, WHO - World Health Organization, DDD - zdefiniowana dawka dobowa
Zaakceptowano 20 września 2009 roku. Adres do korespondencji: dr Patrick Kwan, Department of Medicine and Therapeutics, Prince of Wales Hospital, Hong Kong SAR, Chiny. E-mail: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it

Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies, Patrick Kwan, Alexis Arzimanoglou, Anne T. Berg, Martin J. Brodie, W. Allen Hauser, Gary Mathern, Solomon L. Moshé, Emilio Perucca, Samuel Wiebe, Jacqueline French, Epilepsia 2009, DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x Copyright © 2009 International League Against Epilepsy. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc.

 Pojęcie padaczki lekooporne może się wydawać oczywiste i zrozumiałe niejako intuicyjnie, niemniej jednak nie opracowano jak dotąd powszechnie uznawanej szczegółowej definicji. W efekcie lekarze i badacze stosują bardzo różne kryteria, a w niektórych przypadkach nawet rezygnują z dokładnych kryteriów, co znacznie utrudnia porównywanie wyników badań klinicznych i tworzenie praktycznych wytycznych.[2,6,21,27,34] W odpowiedzi na taką sytuację International League Against Epilepsy (ILAE) wyznaczyła w ramach Commission of Therapeutic Strategies grupę zadaniową, powierzając jej opracowanie propozycji definicji padaczki lekoopornej. W skład grupy zadaniowej weszli eksperci z różnych dziedzin, m.in. epidemiologii, epileptologii dziecięcej i dorosłych, neurochirurgii, farmakologii klinicznej i planowania badań klinicznych. Uwzględniono dostępne piśmiennictwo oraz dyskusje w czasie spotkań odpowiednich grup roboczych.[17] W tym artykule przedstawiono propozycję definicji, jej uzasadnienie merytoryczne, zasady prawidłowego stosowania oraz przykłady jej wykorzystania w praktyce klinicznej.

 


Raport, który przedstawiono wszystkim komisjom ILAE w celu zasięgnięcia ich opinii, został zatwierdzony przez Executive Committee of the ILAE w czasie XXVIII International Epilepsy Congress, który odbył się w Budapeszcie na Węgrzech od 28 czerwca do 2 lipca 2009 roku. Trzeba pokreślić, że proponowanej definicji nie należy traktować jako ostatecznego wniosku ze względu na małą liczbę danych o dużej wiarygodności dotyczących długoterminowego rokowania w padaczce. W zamierzeniu definicja ta ma odzwierciedlać uzgodnioną opinię ekspertów, której wiarygodność należy zweryfikować w badaniach prospektywnych przeprowadzonych z zastosowaniem rygorystycznych standardów jakości. Będzie ona również wymagać uściślenia w miarę pojawiania się nowych danych naukowych. Jakakolwiek definicja padaczki lekoopornej musi być rozumiana i używana w zamierzonym zakresie stosowania, gdyż dla różnych zastosowań mogą być wymagane odmienne definicje.

Podstawowym celem opracowanej uzgodnionej definicji jest polepszenie opieki nad pacjentem i ułatwienie prowadzenia badań klinicznych. W takim kontekście sformułowane minimalne kryteria rozpoznania padaczki lekoopornej mają spełniać rolę roboczej definicji, która jest pragmatyczna i może być stosowana w codziennej praktyce klinicznej. Stwierdzenie, że pacjent spełnia kryteria tej definicji, powinno być bodźcem do przeprowadzenia szczegółowej oceny dotychczasowego rozpoznania i postępowania, najlepiej w specjalistycznym ośrodku leczenia padaczki. Stosowanie tej definicji może również zwrócić uwagę lekarzy (i pacjentów) na istotne informacje, które należy uzyskać w czasie konsultacji klinicznej. Najważniejszymi użytkownikami definicji będą lekarze na wszystkich poziomach opieki zdrowotnej (m.in. lekarze pierwszego kontaktu, neurolodzy ogólni i epileptolodzy) bezpośrednio zaangażowani w opiekę nad chorymi na padaczkę. Dzięki wiedzy, jakie informacje dotyczące odpowiedzi na leczenie przeciwpadaczkowe są istotne, proponowana definicja może pomóc lekarzom niebędącym specjalistami w neurologii w rozpoznawaniu padaczki lekoopornej i szybkim kierowaniu tych pacjentów na konsultację do ośrodków specjalistycznych.

Z definicji korzystać będą również naukowcy prowadzący badania kliniczne, ponieważ wprowadzenie uzgodnionych kryteriów ułatwi porównanie i wiarygodną syntezę wyników różnych badań. Definicja ta może być również bardzo przydatna dla pacjentów i ich opiekunów oraz innych zainteresowanych osób, takich jak naukowcy zajmujący się badaniami podstawowymi, urzędnicy agencji rządowych, legislatorzy, administracja służby zdrowia, ubezpieczyciele, osoby zajmujące się edukacją i pracodawcy.

Podstawy definicji

Podstawą definicji są dwa "hierarchiczne" poziomy. Poziom I definiuje ogólny schemat oceny odpowiedzi na każdą interwencję terapeutyczną (farmakologiczną lub niefarmakologiczną), obejmujący najmniejszy niezbędny do tego celu zestaw danych na temat interwencji. Ocena odpowiedzi na leczenie obejmuje następujące szerokie kategorie: "bez napadów", "nieskuteczność leczenia" i "nieustalona skuteczność" (zostaną one dokładniej omówione w dalszej części artykułu). Poziom I stanowi podstawę poziomu II, który określa zasadniczą padaczki lekoopornej, uwzględniającą liczbę "informatywnych" prób leczenie przeciwpadaczkowego zakończonych "niepowodzeniem" (zgodnie z kryteriami poziomu I). W razie potrzeby zasadniczą definicję padaczki można w przyszłości dostosować w odniesieniu do określonych celów lub sytuacji klinicznych.

Poziom I: kategorie odpowiedzi na interwencję terapeutyczną

Odpowiedź kliniczną na daną interwencję terapeutyczną można oceniać pod różnymi względami. Schemat oceny powinien być prosty i praktyczny bez nadmiernego uszczegółowienia; ułatwi to jego zastosowanie w różnych sytuacjach klinicznych i badaniach naukowych. Proponowany schemat zawiera zatem 2 najistotniejsze klinicznie wskaźniki: opanowanie napadów i występowanie działań niepożądanych (tab. 1).

 

Tabela 1. Schemat oceny skuteczności interwencji w leczeniu padaczki

skuteczność leczeniaa kategoria skuteczności
opanowanie napadów występowanie działań niepożądanych
1. bez napadów A. nie
B. tak
C. nie ustalono
1A
1B
1C
2. leczenie nieskuteczne A. nie
B. tak
C. nie ustalono
2A
2B
2C
3. skuteczność nieustalona A. nie
B. tak
C. nie ustalono
3A
3B
3C

a Definicje braku napadów, nieskuteczności leczenia i nieustalonej skuteczności podano w tekście. Kategorie alfanumeryczne nie oznaczają stopnia nasilenia lub hierarchii.
__________________________________________________________________

Ocena skutków danej interwencji zależy od tego, czy spowodowała ona ustąpienie napadów u pacjenta (kategoria 1), czy okazała się pod tym względem nieskuteczna (kategoria 2). Warunkiem przypisania efektów interwencji do jednej lub drugiej kategorii jest to, że była ona "właściwie wybrana" i "odpowiednio przeprowadzona", co dokładniej wyjaśniono w dalszej części artykułu. W razie braku odpowiednich danych skuteczność interwencji pozostaje nieustalona (kategoria 3). W obrębie każdej kategorii wyróżnia się 3 klasy (A, B i C) w zależności od występowania działań niepożądanych. Podział ten wprowadzono, mimo że nie wpływa na definicję oporności na leczenie, do zaznaczenia istotnej klinicznie różnicy między pacjentem bez napadów i jakichkolwiek niepożądanych efektów przyjmowanych leków i tym, u którego napady opanowano kosztem znaczących działań niepożądanych. Uwzględnienie tych informacji może pomóc lekarzom w wyborze interwencji. Prawidłowe zastosowanie przedstawionego schematu oceny zależy od spełnienia poniższych warunków.

Wybór właściwej interwencji

Za pomocą przedstawionego schematu można ocenić jedynie taką interwencję, która jest "odpowiednia" dla typu padaczki i napadów padaczkowych występujących u pacjenta. Za "odpowiednią" można uznać interwencję o potwierdzonej wcześniej skuteczności, najlepiej w badaniach z randomizacją, które są najbardziej wiarygodne. Nie wymieniamy wszystkich "odpowiednich" interwencji, natomiast proponujemy, aby każdy, kto stosuje ten schemat oceny, w podobny sposób uzasadniał wybór interwencji. Na przykład etosuksymid w większości przypadków nie będzie mógł być uznany za odpowiedni w leczeniu napadów ogniskowych. Zastosowanie tego leku u chorego na padaczkę ogniskową najczęściej nie zostanie uznane za "odpowiednią" interwencję, którą można "zaliczyć" jako kryterium "lekooporności".

"Odpowiednia/informatywna" vs "nieinformatywna" próba leczenia

Interwencja musi być nie tylko "odpowiednia", ale także "właściwie" zastosowana, aby można wiarygodnie ocenić jej skuteczność. Na ogół wymaga to zastosowania interwencji o odpowiedniej sile/w odpowiedniej dawce przez dostatecznie długi czas. W niektórych sytuacjach jest to niemożliwe, np. gdy lek trzeba odstawić z powodu działania niepożądanego, zanim zwiększono jego dawkę do zakresu, w którym jest skuteczny klinicznie. Chociaż próba leczenia tym lekiem zakończyła się niepowodzeniem (tzn. interwencja okazała się nieodpowiednia dla pacjenta), nie było to uwarunkowane nieskutecznością leku w opanowaniu napadów. Taki wynik leczenia ma niewielkie znaczenie dla przewidywania skuteczności innych leków przeciwpadaczkowych i zwykle nie jest brany pod uwagę w ustalaniu "lekooporności". W takiej sytuacji skuteczność leczenia w odniesieniu do opanowania napadów należy określić jako "nieustaloną". Jeżeli utracono kontakt z pacjentem, zanim oceniono skuteczność interwencji, jako "nieustalone" należy określić zarówno skuteczność, jak i występowanie działań niepożądanych.
Ze względu na duże różnice między pacjentami dotyczące dawek niezbędnych do opanowania napadów[20] trudno sztywno określić "zakres skuteczności klinicznej" dla każdego leku przeciwpadaczkowego. Zakłócający wpływ mają także liczne czynniki wewnętrzne i zewnętrzne, takie jak warunki stosowania leczenia przeciwpadaczkowego (monoterapia vs politerapia), wiek pacjenta oraz występowanie zaburzeń czynności nerek lub wątroby mogących wpływać na klirens leku. Dla dorosłych można przyjąć wartości referencyjne ustalone przez World Health Organization (WHO) w postaci zdefiniowanej dawki dobowej (defined daily dose - DDD), która ma odpowiadać średniej dobowej dawce podtrzymującej leku stosowanego w głównym wskazaniu.[41] Należy zwrócić uwagę, że wymagana jest udokumentowana próba zwiększania dawki do zakresu docelowego uznanego za skuteczny klinicznie, szczególnie w przypadku leków przeciwpadaczkowych, których tolerancja w dużym stopniu zależy od stopniowego zwiększania dawkowania.[28] W tabeli 2. wymieniono minimalny zestaw danych niezbędnych do ustalenia, czy próba stosowania danej interwencji jest informatywna u danego pacjenta. W razie braku tego zestawu danych skuteczność leczenia należy uznać za nieustaloną. W praktyce klinicznej dostępne dane mogą być wystarczające do ustalenia działań niepożądanych, ale nie do opanowania napadów lub odwrotnie. Uwzględniono to w schemacie oceny przedstawionym w tabeli 1.

Tabela 2. Minimalny zestaw danych niezbędnych do ustalenia, czy próba stosowania danej interwencji terapeutycznej jest informatywna

rodzaj interwencji (np. lek stosowany w leczeniu przeciwpadaczkowym)
sposób podania (np. postać, dawka, częstość dawkowania i przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących przyjmowania leku)
czas trwania leczenia
występowanie napadów i działań niepożądanych w czasie leczenia
czy podejmowano próby dostosowania dawki leku?
powód/powody zakończenia leczenia (jeżeli miało to miejsce):
• niezadowalające opanowanie napadów
• działania niepożądane
• długoterminowe opanowanie napadów
• przyczyny psychospołeczne (np. planowana ciąża)
• przyczyny administracyjne (np. brak danych na temat losów pacjenta)
• przyczyny finansowe (np. pacjenta nie stać na leczenie)
• preferencje pacjenta/opiekuna
• inne przyczyny


Ustąpienie napadów i nieskuteczność leczenia

Całkowite ustąpienie napadów bez działań niepożądanych można uznać za najbardziej pożadany efekt każdej interwencji podejmowanej w leczeniu padaczki.[16,31,35,36] Z tego powodu w przedstawianym schemacie oceny skuteczność interwencji określono dychotomicznie jako ustąpienie napadów (kategoria 1) lub nieskuteczność leczenia (kategoria 2). Określenie "ustąpienie napadów" oznacza brak jakichkolwiek napadów, w tym aury. Wiadomo, że dla różnych pacjentów poszczególne typy napadów mogą mieć różne znaczenie, zależne od subiektywnej oceny. Lekarz powinien to uwzględnić, podejmując decyzję o wyborze najodpowiedniejszego dla pacjenta sposobu postępowania. Z praktycznych względów przyjęto, że każdy napad oznacza nieskuteczność leczenia w odniesieniu do opanowania napadów. Napady występujące w bliskim związku czasowym z potencjalnymi zewnętrznymi czynnikami wyzwalającymi, takimi jak pozbawienie snu, miesiączka, choroba gorączkowa i inne, są trudne do zakwalifikowania, ponieważ związek przyczynowo-skutkowy między takim czynnikiem zewnętrznym a napadem jest często niepewny. Napady występujące w takich okolicznościach należy jednak w większości uznać za przejaw niedostatecznego opanowania napadów, a zatem nieskuteczności leczenia. Do tej grupy nie zaliczają się napady związane z nieprzestrzeganiem przez pacjenta zaleceń lekarskich. Poszukując odpowiedzi na pytanie, jak długo pacjent powinien pozostawać bez napadów, aby można u niego stwierdzić "ustąpienie napadów", należy wziąć pod uwagę 2 główne czynniki.

Po pierwsze, długość okresu obserwacji niezbędnej do wykazania, czy interwencja terapeutyczna w istotny sposób wpłynęła na występowanie napadów, który zależy od częstotliwości napadów w okresie przed jej zastosowaniem. Na przykład, jeżeli pacjent miał w poprzednim roku tylko jeden napad, nie będzie zaskoczeniem, że pozostaje bez napadów przez kolejne 6 miesięcy po zastosowaniu nowej interwencji. Przed upływem dostatecznie długiego okresu obserwacji byłoby jednak przedwczesne i nieuzasadnione przypisanie braku napadów efektom tej interwencji. W tej sytuacji do obliczenia przedziału ufności dla zdarzenia zerowego można zastosować "regułę trzech".[13] Do uzyskania 95% pewności, że częstotliwość napadów u pacjenta się zmniejszyła (tzn. wystąpił efekt terapeutyczny), okres pozostawania bez napadów po zastosowaniu nowej interwencji musi być co najmniej 3 razy dłuższy od najdłuższego odstępu między napadami w okresie przed wprowadzeniem tej interwencji. Na przykład, jeżeli przed zastosowaniem interwencji napady powtarzały się u pacjenta nie rzadziej niż co 6 miesięcy, zmniejszenie częstotliwości napadów pod wpływem tej interwencji można wiarygodnie stwierdzić dopiero po upływie 18 miesięcy bez napadów po jej zastosowaniu. Należy zwrócić uwagę, że pacjenci z rzadszymi napadami wymagaliby teoretycznie wieloletniej obserwacji w celu wykazania opanowania napadów zgodnie z tymi zasadami. Nie byłoby to jednak praktyczne ani w warunkach klinicznych, ani w badaniach naukowych. Z tego powodu zalecamy stosowanie trzykrotności najdłuższego odstępu między napadami jako wskaźnika korzystnej odpowiedzi na leczenie. Biorąc pod uwagę fakt, że rozpoczęcie lub zmiana interwencji są rzadko wskazane w przypadku napadów występujących rzadziej niż raz w roku, najdłuższy odstęp między napadami należy ustalać w odniesieniu do napadów występujących w poprzednich 12 miesiącach. Z praktycznych względów okres między napadami należy liczyć między dniami, w których wystąpił jeden napad lub więcej napadów. Określenie odstępu między napadami przed zastosowaniem interwencji wymaga udokumentowania co najmniej 2 napadów. Nie można zatem zastosować tego schematu u pacjenta, u którego leczenie rozpoczęto po pojedynczym napadzie.

Drugim ważnym zagadnieniem jest wykazanie trwałej i istotnej klinicznie odpowiedzi. Badania obejmujące pacjentów leczonych farmakologicznie[16,32] i/lub chirurgicznie[25,33] wykazały, że całkowite ustąpienie napadów, określane zwykle jako co najmniej 12 miesięcy bez napadów, jest jedynym znaczącym wskaźnikiem skuteczności leczenia, wykazującym stały związek z istotną poprawą jakości życia. Badanie ankietowe wykazało, że w porównaniu z pacjentami bez napadów osoby, u których w ciągu poprzednich 2 lat wystąpił co najmniej jeden napad, miały większy lęk i depresję, silniej odczuwały wpływ padaczki na życie i kontakty społeczne oraz częściej pozostawały bezrobotne.[15] W wielu krajach nawet jeden napad rocznie wiąże się z ograniczeniami w prowadzeniu pojazdów.[4,12] Uzgodniono zatem, że okres bez napadów powinien wynosić co najmniej 12 miesięcy. Zgodnie z wcześniejszymi rozważaniami ustąpienie napadów (kategoria 1 podatności na leczenie) określono jako brak napadów przez okres (a) co najmniej 3 razy dłuższy od najdłuższego odstępu między napadami przed zastosowaniem interwencji (na podstawie napadów występujących w poprzednich 12 miesiącach) lub (b) 12 miesięcy (a lub b w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy). Tymczasem nieskuteczność leczenia (kategoria 2 podatności na leczenie) określono jako nawrót napadu (lub napadów) po interwencji, którą zastosowano zgodnie z przedstawioną wcześniej definicją. Jeżeli pacjent pozostaje bez napadów 3 razy dłużej, niż wynosił odstęp między napadami przed zastosowaniem interwencji, ale krócej niż 12 miesięcy, opanowanie napadów należy określić jako "nieustalone". W przypadku wystąpienia kolejnego napadu przed upływem 12 miesięcy od zastosowania interwencji należy rozpoznać "nieskuteczność leczenia", nawet jeśli częstotliwość napadów zmniejszyła się w porównaniu z okresem przed interwencją. Autorzy uznają, że interwencja terapeutyczna może prowadzić do istotnego klinicznie zmniejszenia częstotliwości (lub nasilenia) napadów, nie powodując jednak całkowitego ich ustąpienia. Wprowadzenie takiej kategorii odpowiedzi klinicznej do schematu oceny skuteczności leczenia będzie można rozważyć w przyszłości.

Występowanie działań niepożądanych

Przyjmując definicję WHO niepożądanej reakcji lekowej,[40] działanie niepożądane jakiejkolwiek interwencji terapeutycznej u chorego na padaczkę można określić jako "każdy szkodliwy lub niezamierzony efekt interwencji, występujący po jej prawidłowym zastosowaniu". Interpretując definicję WHO, uznaje się zwykle, że nie przewiduje ona jakiegokolwiek błędu w zastosowaniu interwencji.[11,22] Aspekt ten ma ważne znaczenie i odpowiada omówionemu wyżej pojęciu "adekwatnej" interwencji. Ocena działań niepożądanych napotyka trudności, a pewne elementy subiektywnej opinii są nieuniknione. Kluczowe znaczenie mają metody wykrywania i pomiaru działań niepożądanych oraz kryteria ustalania związku przyczynowo-skutkowego z interwencją. W szczególności przyczyną niedoszacowania efektów niepożądanych może być stosowanie nieusystematyzowanego wywiadu lub opieranie się na wynikach ogólnego badania medycznego, podczas gdy stosowanie skal oceny i kwestionariuszy może prowadzić do zbyt częstego rozpoznawania takich efektów.[3,9] Niektóre ważne działania niepożądane, np. zwężenie pola widzenia związane ze stosowaniem wigabatryny, można wykryć dopiero za pomocą specjalistycznych testów.[38] Opracowano algorytmy rozpoznawania związku przyczynowo-skutkowego.[11,18] Nawet po ustaleniu związku przyczynowego z interwencją problemem może być określenie klinicznego znaczenia działania niepożądanego dla ogólnego samopoczucia lub jakości życia pacjenta. W większości sytuacji klinicznych lekarz prowadzący potrafi sformułować wiarygodną subiektywną opinię na podstawie wyników badania przedmiotowego oraz danych z wywiadu od pacjenta i członków jego rodziny. Uważamy, że taką opinię należy uwzględnić, ustalając występowanie lub brak działań niepożądanych związanych z interwencją.

Inne wskaźniki skuteczności leczenia

Mając na względzie korzyści praktyczne, w przedstawianym schemacie oceny nie uwzględniono innych wskaźników skuteczności, mimo że doceniono ich znaczenie; być może zostaną one włączone do tego schematu w przyszłości. Wskaźniki te obejmują czynniki związane z następstwami psychospołecznymi i stopniem zadowolenia pacjenta z wyników leczenia. Opracowano liczne skale oceny jakości życia, które są szeroko stosowane w badaniach naukowych.[23] Z perspektywy opieki nad pacjentem satysfakcja z efektów interwencji powinna być ostateczną miarą powodzenia lub niepowodzenia leczenia. Zadowolenie pacjenta wykracza poza ocenę opanowania napadów, występowanie działań niepożądanych lub wskaźniki jakości życia i może zależeć od wielu innych czynników wewnętrznych i zewnętrznych. Na przykład u chorych na padaczkę leczonych chirurgicznie mogą one obejmować oczekiwania przed zabiegiem, zaburzenia nastroju po operacji, umiejętność porzucenia roli osoby chorej, uzyskanie zatrudnienia i odczuwany subiektywnie sukces leczenia.[10,29,37,39] Chociaż satysfakcja pacjenta z efektów interwencji ma wielowymiarowe i złożone uwarunkowania, oceniano ją skutecznie za pomocą prostych, jedno- lub kilkuelementowych skal oceny, zawierających pytania wymagające odpowiedzi "tak/nie" lub dopuszczających możliwość stopniowania. Należy zachęcać lekarzy do stosowania jednej z takich skal do oceny powodzenia lub niepowodzenia leczenia i w podejmowaniu decyzji klinicznych.

Poziom II: definicja padaczki opornej na leki

Podatność padaczki na leki nie jest czynnikiem stałym i należy ją traktować jako proces dynamiczny. Przebieg padaczki nie jest niezmienny, czasem podlega fluktuacjom,[7] a obserwowane zmiany podatności na leczenie przeciwpadaczkowe mogą odzwierciedlać ewolucję pierwotnych procesów patofizjologicznych. Kwalifikacja padaczki jako lekoopornej odzwierciedla jedynie stan w chwili przeprowadzania oceny i nie oznacza, że kolejne korekty leczenia przeciwpadaczkowego nie spowodują ustąpienia napadów.[5,6,8,14,24,30] Przedmiotem intensywnej dyskusji grupy roboczej było ustalenie liczby leków przeciwpadaczkowych, których nieskuteczność należy wykazać jako warunek rozpoznania padaczki lekoopornej. Niezależnie od proponowanych kryteriów zakłada się, że osiągnięcie opanowania napadów w padaczce lekoopornej za pomocą dalszych zmian leczenia przeciwpadaczkowego jest niemożliwe lub bardzo trudne. Podstawą definicji padaczki lekoopornej musi być ocena prawdopodobieństwa uzyskania remisji po niepowodzeniu leczenia każdym kolejnym lekiem. Najlepszym źródłem odpowiednich danych są duże, populacyjne badania prospektywne z długim okresem obserwacji od rozpoznania padaczki lub rozpoczęcia leczenia, obejmujące dorosłych i dzieci, umożliwiające ocenę skuteczności terapii po niepowodzeniu kolejnych informatywnych prób leczenia przeciwpadaczkowego. Niestety, przeprowadzono bardzo niewiele badań spełniających takie kryteria. Wyniki obserwacyjnych badań kohortowych, obejmujących pacjentów ze świeżo rozpoznaną padaczką w wieku dorosłym[19,26] i dziecięcym1, wskazują, że po niepowodzeniu terapii 2 odpowiednimi lekami przeciwpadaczkowymi prawdopodobieństwo ustąpienia napadów w odpowiedzi na następne próby leczenia przeciwpadaczkowego jest względnie małe. Wyniki najnowszych badań sugerują, że dalsze zmiany leczenia przeciwpadaczkowego wciąż mogą doprowadzić do ustąpienia napadów u części chorych;[8,24] badania te były retrospektywne, obejmowały wszystkich chorych na padaczkę w określonym przedziale czasu i nie uwzględniały przyczyn niepowodzenia interwencji, co - jak podkreślono wcześniej - może wskazywać, że leki przeciwpadaczkowe nie były stosowane w odpowiedni sposób. W zakończonym niedawno badaniu prospektywnym z udziałem licznej grupy dzieci, u których 2 informatywne próby leczenia przeciwpadaczkowego okazały się nieskuteczne, osiągnięto przemijające ustąpienie napadów w odpowiedzi na ponowienie terapii, ale uzyskanie trwałej remisji było bardzo trudne.[7]

Na podstawie starannej analizy dostępnych danych przedstawiamy definicję padaczki lekoopornej, która opiera się na schemacie oceny poziomu I i ma służyć celom praktycznym: Należy podkreślić, że uzgodnione stanowisko grupy roboczej dotyczące liczby nieskutecznych schematów leczenia (2 zamiast 3 lub więcej) uwzględnionych w definicji stanowi hipotezę do udowodnienia; takie stanowisko przyjęto, aby niepotrzebnie nie opóźniać oceny przydatności definicji, jednak może ono wymagać weryfikacji w miarę uzyskiwania nowych danych naukowych wysokiej jakości. Oprócz liczby leków, które okazały się nieskuteczne, w dostępnych w piśmiennictwie definicjach padaczki lekoopornej często uwzględniano jeszcze 2 dodatkowe składniki: częstotliwość napadów oraz długość okresu obserwacji. W proponowanej definicji "nieskuteczność leczenia" i "trwałe ustąpienie napadów" uwzględniono w ramach poziomu I (schemat oceny skuteczności interwencji), który obejmuje wskaźniki częstotliwości napadów i czas trwania leczenia. Oddzielne kryteria dotyczące tych zmiennych są zbędne. Stosując proponowane kategorie skuteczności leczenia (tab. 1), lekooporność określa się jako kategorię 2 (nieskuteczność co najmniej 2 leków przeciwpadaczkowych w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) bez kategorii 1 w przypadku aktualnie stosowanego leku (lub leków). Lekooporność można ustalić jedynie na podstawie informatywnych prób leczenia - 2 leki przeciwpadaczkowe zostały właściwie wybrane i były odpowiednio stosowane, a żadna z prób leczenia zaliczona do kryteriów oporności nie może się kwalifikować do kategorii "skuteczność nieustalona". U niektórych pacjentów "niepowodzeniem" może się zakończyć wiele prób leczenia przeciwpadaczkowego, zanim nieskuteczne okażą się 2 "odpowiednio" stosowane leki (2 informatywne próby leczenia).

Padaczka lekooporna i możliwe fluktuacje podatności na leki

Z definicji poziomu I wynika, że rozpoznaną u pacjenta padaczkę można sklasyfikować jako "podatną na leki", jeżeli obecnie stosowany schemat leczenia przeciwpadaczkowego spełnia kryteria skuteczności odpowiadające kategorii 1, tzn. pacjent pozostaje bez napadów 3 razy dłużej niż wynosił najdłuższy odstęp między napadami przed rozpoczęciem leczenia lub przez 12 miesięcy (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy). W czasie długiego i niekiedy zmiennego przebiegu rozpoznana u pacjenta padaczka w określonych punktach czasowych może nie spełniać kryteriów oporności lub podatności na leki. W takich przypadkach podatność na leki należy okresowo klasyfikować jako "nieustaloną". Przykładem może być pacjent ze świeżo rozpoznaną padaczką, w którego przypadku nie upłynął jeszcze okres wymagany do stwierdzenia ustąpienia napadów, lub inny, u którego nieskuteczne okazały się mniej niż 2 informatywne próby leczenia przeciwpadaczkowego
Trudności w ustaleniu odpowiedniej klasyfikacji mogą również wystąpić w przypadku zmiany podatności padaczki na leki w czasie jej dynamicznego przebiegu. W takiej sytuacji należy przeprowadzić stosowną weryfikację klasyfikacji. Na przykład po zastosowaniu nowego schematu leczenia napady u pacjenta z padaczką lekooporną mogą zostać opanowane, ale okres bez napadów jest jeszcze zbyt krótki, aby spełnione zostały kryteria ustąpienia napadów. Dla ułatwienia proponujemy określać skuteczność danego leku (poziom I) jako "nieustaloną", a w przypadku podatności (poziom II) uznawać padaczkę za "lekooporną", dopóki nie upłynie dostatecznie długi czas, aby możliwa stała się zmiana klasyfikacji padaczki na "podatną na leki" (tzn. trzykrotność odstępu między napadami przed zastosowaniem interwencji lub 12 miesięcy w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
Odwrotną sytuację stanowi nawrót napadów u pacjenta pozostającego dotychczas bez napadów. W tym przypadku nie ma wątpliwości, że padaczka przestała być "podatna na leki", ale za "lekooporną" będzie można ją uznać dopiero, jeżeli spełni w przyszłości kryteria lekooporności. W przypadku nawrotu tylko jednego napadu proponujemy uznać skuteczność danego leku (poziom I) oraz podatność padaczki na leczenie (poziom II) za "nieustalone". W razie nawrotu 2 napadów lek (lub leki) należy uznać za "nieskuteczny", podczas gdy podatność padaczki na leczenie pozostaje "nieustalona". Jeżeli nieskuteczny okaże się następny właściwie zastosowany lek przeciwpadaczkowy, należy zmienić klasyfikację padaczki na "lekooporną".

Jeżeli pacjent nie będzie miał nawrotu napadów przez okres trzykrotnie dłuższy niż odstęp między napadami, które nawróciły, lub przez 12 miesięcy (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy), klasyfikację padaczki będzie można zmienić na "podatną na leki". Proponujemy stosowanie tego samego schematu klasyfikacji w sytuacjach, gdy przed ustąpieniem napadów padaczka była lekooporna. Ze względu na małą liczbę danych dotyczących przedstawionych sytuacji sugerowany sposób stosowania klasyfikacji ma w dużej mierze charakter empiryczny i wymaga uwiarygodnienia w badaniach prospektywnych.

Zastosowanie definicji w szczególnych sytuacjach

Zalecamy stosowanie uzgodnionej definicji w różnorodnych sytuacjach klinicznych i badaniach naukowych. Definicję można na przykład zaadaptować do wyboru kandydatów do chirurgicznego leczenia padaczki lub skierowania do specjalistycznego ośrodka leczenia padaczki w celu całościowej diagnostyki. Oczywiście, ze względu na możliwe ryzyko związane z diagnostyką przedoperacyjną i samym zabiegiem decyzja o rozważeniu leczenia chirurgicznego wymaga indywidualnej analizy stosunku ryzyka i korzyści z uwzględnieniem oceny szans powodzenia kolejnych prób leczenia farmakologicznego u każdego chorego. Proponowana definicja może również znaleźć zastosowanie w projektowaniu badań klinicznych z randomizacją oceniających przydatność leków. Powinna być użyteczna jako narzędzie kwalifikacji uczestników badań, u których często pojawia się problem dokładnego rozpoznania padaczki lekoopornej. Standardowa definicja lekooporności jest w tych warunkach bardzo ważna, gdyż zapewnia porównywalność wyników różnych badań. Szczególnie istotne są wiarygodne dane potwierdzające nieskuteczność wcześniej stosowanych leków przeciwpadaczkowych w opanowaniu napadów z uwzględnieniem przyczyn niepowodzenia leczenia i wyłączeniem prób "nieinformatywnych".